02 November 2011

Leichter B-12-Mangel - erhöhte Homocysteinwerte (von Jack Norris)

This article in the English original: Mild B12 Deficiency - Elevated Homocysteine / Este texto todavía no está disponible en español.
Zuletzt aktualisiert: Oktober 2010


Zusammenfassung: Vegetarier, die kein B12 zusätzlich zu sich nehmen, haben üblicherweise erhöhte Homocysteinwerte. Erhöhte Homocysteinwerte werden in Verbindung gebracht mit vorzeitiger Sterblichkeit, Herzkrankheiten, Schlaganfall, Demenz und Geburtsfehlern. Es gibt Anzeichen dafür, dass ein Senken des Homocysteinspiegels in ansonsten gesunden Menschen tödliche Schlaganfälle verhindern kann. Vegetarier, die täglich 3 bis 100 µg B12 durch angereicherte Nahrungsmittel oder Ergänzungspräparate zu sich nehmen, minimieren jegliche von zu hohem Homocystein und zu niedriger B12-Zufuhr verursachten Probleme.


Einleitung

Die meisten Veganer sind sich wahrscheinlich der Notwendigkeit einer verlässlichen B12-Quelle, bewusst – und dass es im Fall eines schweren B12-Mangels zu Nervenschäden kommen kann. Um das Jahr 2000 wurden Forschungsergebnisse veröffentlicht, die ein weiteres gefährliches Krankheitsbild aufdeckten, das die Folge eines weniger schweren B12-Mangels sein kann: erhöhtes Homocystein.


Der Hintergrund von Homocystein

Methionin ist eine essenzielle Aminosäure, die wir dem Körper durch Protein in der Ernährung zuführen. Eine gewisse Menge des Methionins wird in Homocystein umgewandelt. Der Körper wandelt einen Groβteil dieses Homocysteins mit Hilfe von Vitamin B12 wieder in Methionin um. Wer einen B12-Mangel hat, dessen Homocysteinwerte steigen, da diese Umwandling nicht stattfinden kann.

Homocystein scheint ein Nerven- und Gefäβgift zu sein, das erhöhte Sterblichkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Schlaganfall und Demenz begünstigt. Hohe Homocysteinwerte stehen ebenfalls im Zusammenhang mit Geburtsfehlern. Jedes dieser Themen wird weiter unten einzeln behandelt.

Normale Serum-Homocystein-Werte liegen zwischen 2,2 und 13,2 µmol/l (2). Homocysteinwerte in typisch westlichen Bevölkerungsgruppen liegen bei ca. 12 µmol/l (3).

Um Homocysteinwerte auf einem Level zu halten, der mit geringeren Krankheitsraten verbunden wird, braucht man sowohl angemessene B12-Werte als auch Folat-Werte (Folsäure). Niedrige Vitamin-B6-Werte können bei manchen Menschen ebenfalls erhöhtes Homocystein verursachen.

Bei den meisten Nicht-Vegetariern mit erhöhten Homocysteinwerten ist Folat ein gröβeres Problem als B12. Da vegetarische Ernährungsformen üblicherweise viel Folat enthalten, ist die Ursache für erhöhte Homocysteinwerte bei Vegetariern normalerweise eine niedrige B12-Zufuhr (eine Liste pflanzlicher Folatquellen findet sich hier).


Homocystein bei Veganern und Lacto-Ovo-Vegetariern

Es gibt mindestens 14 Studien, die die Homocysteinwerte von Vegetariern gemessen haben. Schaubild 1 zeigt die B12-Blutwerte der Teilnehmer von 13 dieser Studien (eine Studie hielt keine B12-Werte fest(16)).

Schaubild 1: Serum-B12-Werte in Homocystein-Studien mit Vegetariern (pg/ml)
Die meisten dieser Vegetarier nahmen zusätzlich zu ihrer Ernährung kein B12 zu sich.

USA 1998 (5), USA 1999 (im Durchschnitt 5,6 µg B12 pro Tag) (6), Australien 1999 (7), Chile 1999 (8), Chile 2000 (9), Slowakei 2000 (10), Indien 2001 (11), Deutschland 2001 (12), Taiwan 2002 (13), Italien 2002 (14), Deutschland 2002 (15), Taiwan 2003 (17), Deutschland 2003 (18), Deutschland 2003 (Diese Gruppe nahm „B-Vitamine“ ein – die Menge wurden nicht dokumentiert.) (18)


Normale B12-Werte liegen zwischen 200 und 900 pg/ml. Schaubild 1 zeigt, dass die Veganer die niedrigsten B12-Werte hatten, nach den Lacto-Ovo-Vegetariern und dann den Nicht-Vegetariern. Die US-amerikanischen Veganer hatten aufgrund von Vitaminpräparaten und angereicherten Nahrungsmitteln eine durchschnittliche B12-Zufuhr von 5,6 µg pro Tag. Einige der Vegetarier in der 2003-Studie in Deutschland nahmen wahrscheinlich zusätzlich B12 ein – aber Mengenangaben wurden nicht festgehalten. Die Vegetarier in den anderen Studien nahmen kein zusätzliches B12 zu sich.


Schaubild 2 zeigt die Homocystein-Blutwerte bei den Vegetariern, die weder mit B12 angereicherte Nahrungsmittel aβen noch Ergänzungspräparate einnahmen.

Schaubild 2: Homocysteinwerte bei Vegetariern, die alle oder fast alle kein B12 zusätzlich einnahmen (µmol/l)
1998 USA (5), 1999 Australien (7), 1999 Chile (8), 2000 Chile (9), 2000 Slowakei (10), 2001 Indien (11), 2001 Deutschland (12) 2002 Taiwan (11), 2002 Italien (14), 2002 Deutschland (15), 2002 Vereinigtes Königreich (Groβbritannien und Nordirland) (16), 2003 Taiwan (17), 2003 Deutschland (18)

Die Ergebnisse in Schaubild 2 sind wie ein Spiegelbild der Ergebnisse aus Schaubild 1: Die Veganer haben die höchsten Homocysteinwerte, dann die Lacto-Ovo-Vegetarier - und die Nicht-Vegetarier haben die niedrigsten. Die Übereinstimmung dieser Ergebnisse zeigt, dass B12-Werte bei Vegetariern im umgekehrten Verhältnis zu Homocysteinwerten stehen.

Schaubild 3 zeigt die Homocysteinwerte bei Vegetariern, die entweder B12-Ergänzungspräparate einnahmen oder nachdem sie eine B12-Injektion bekamen (wie unten beschrieben).

Schaubild 3: Homocysteinwerte bei Vegetariern mit B12-Zufuhr (µmol/l)

1998 USA - 500 µg pro Tag, 2 Monate lang (5); B12-Werte stiegen auf 553 pg/ml
1999 USA – im Durchschnitt 5,6 µg B12 pro Tag (6)
2000 Chile - 1000 µg durch intramuskuläre Injektion (9)
2002 Italien - B12-Mengen nicht festgehalten (14)
2003 Deutschland - B12-Mengen nicht festgehalten (18)

Weder die B12-Werte noch die B12-Zufuhr der Vegetarier in Italien wurden festhalten – und es ist nicht klar, warum ihre Homocysteinwerte so hoch waren. Aber die Vegetarier in Chile und die Veganer in den USA zeigten sehr gesunde Homocysteinwerte im Vergleich zu denen aus Schaubild 2.


Veganer und Vegetarier, die zusätzlich B12 einnehmen, haben demnach Homocysteinwerte, die als gesund gelten, während Veganer und Vegetarier, die kein B12 einnehmen zu hohen Homocysteinwerten neigen – höhere als bei Nicht-Vegetariern.



Homocystein und Krankheit

Nach Überprüfung der Forschungsergebnisse jeder der folgenden Themenbereiche schrieben Antoniades et al. (2009) (52):


„Es ist nun weithin anerkannt, dass [Homocystein] auf zellulärer Ebene den Gefäβwänden und besonders den Endothelzellen schadet, indem es die Bioverfügbarkeit von [Stickstoffmonoxid] verringert, intrazellularen oxidativen Stress erhöht und multiple pro-atherogene Mechanismen auslöst. In diesem Zusammenhang haben epidemiologische Studien klar gezeigt, dass Plasma-[Homocystein] ein unabhängiger Risikofaktor für Atherosklerose ist.“



Erhöhte Homocysteinwerte stehen in Verbindung mit erhöhtem Sterblichkeitsrisiko.


Eine prospektive Studie von 1999 aus den USA (19), eine prospektive Studie von 1999 aus Israel (20) und eine prospektive Studie von 2001 aus Norwegen (22) fanden alle eine statistisch signifikante Erhöhung des Sterblichkeitsrisikos bei Personen mit Homocysteinwerten von ca. 14 bis 15 µmol/l. Eine prospektive Studie von 2001 aus Norwegen fand ein erhöhtes Sterblichkeitsrisiko, das aber statistisch nicht signifikant war, obwohl in der Analyse nur auf Signifikanz zwischen Menschen mit mehr als 14 µmol/l und mit weniger als 14 µmol/l getestet wurde (21); hätten die Forscher einen Vergleich mit Personen mit weniger als 10 µmol/l aufgestellt, wäre das Ergebnis gewichtiger gewesen.


Alle Studien wurden bzgl. der Blutdruckwerte der Teilnehmer korrigiert. Die Studien in den USA, Norwegen und den Niederlanden wurden bzgl. der Cholesterinwerte korrigiert.


Diese Studien zeigen ein beachtliches Sterblichkeitsrisiko im Zusammenhang mit hohen Homocysteinwerten. Die zwei Studien, in denen das Sterblichkeitsrisiko pro 5 µmol/l berechnet wurde, zeigen im Durchschnitt ein um 33% erhöhtes Sterblichkeitsrisiko für jede 5 µmol/l erhöhten Homocysteins.



Der Zusammenhang von Homocystein und Herz-Kreislauf-Erkrankung

Der Begriff Herz-Kreislauf-Erkrankung bezeichnet u.a. ischämische Herzkrankheiten (Herzinfarkt), koronare Herzkrankheit (Verstopfung der Koronararterien zum Herzen durch Plaque) und Schlaganfall. 2002 wurden zwei Meta-Analysen von prospektiven Studien, die Homocystein und Herz-Kreislauf-Erkrankung untersuchten, veröffentlicht.


Die Homocysteine Studies Collaboration beinhaltete elf prospektive Studien zu ischämischer Herzkrankheit und acht Studien zu Schlaganfall (23). Daten von 9025 Personen wurden hier zusammengefasst. Die Analyse der Homocysteine Studies Collaboration war hauptsächlich darauf ausgerichtet herauszufinden, in welchem Ausmaβ man Erkrankungen reduzieren könnte, indem man die Homocysteinwerte um 25% (ca. 3 µmol/l) senkt. Nachdem für Alter, Geschlecht, Rauchen, systolischen Blutdruck und Gesamtcholesterin korrigiert worden war, reduzierte ein um 25% niedrigerer Homocysteinspiegel das Risiko für ischämische Herzkrankheit um 11% und das Risiko für Schlaganfall um 19%.


Die zweite Meta-Analyse (24) untersuchte 16 prospektive Studien zu ischämischer Herzkrankheit. Ein Anstieg des Homocysteins um 5 µmol/l erhöhte das Risiko um 23%. In acht prospektiven Studien zu Schlaganfall erhöhte ein Anstieg um 5 µmol/l das Risiko um 42%. Die Ergebnisse wurden für Alter, Geschlecht, Rauchen, Cholesterin und Blutdruck korrigiert (auβer bei einer Studie, bei der nur für Alter und Geschlecht korrigiert wurde).


2008 führten Humphrey et al. (45) eine Meta-Analyse durch, die 24 Kohortenstudien umfasste. Sie fanden heraus, dass jeder Anstieg des Homocysteinspiegels um 5 µmol/l das Risiko für koronare Herzkrankheiten um ca. 20% erhöht – unabhängig von herkömmlichen Risikofaktoren für koronare Herzkrankheiten.



Das Senken von Homocystein durch Vitamine in Nicht-Vegetariern

Es ist eindeutig, dass die meisten Menschen mit leicht (oder stärker) erhöhten Homocysteinwerten diese senken können, indem sie Folat und Vitamin B12 einnehmen. 1998 veröffentlichte das British Medical Journal eine Analyse von zwölf Studien und kam zu dem Schluss, dass 500-5000 µg Folsäure pro Tag Homocystein um 25% senkte und dass B12-Präparate (mit einer durchschnittlichen Zufuhr von 500 µg pro Tag) Homocystein um weitere 7% senkten. Vitamin-B6-Präparate (durchschnittlich 16,5 mg pro Tag) rezuierten das Homocystein nicht weiter.


500 µg B12 pro Tag ist viel mehr als man braucht. In einer Studie, über die im British Medical Journal berichtet wurde, reduzierte man den Homocysteinspiegel mit nur 100 µg B12 pro Tag (kombiniert mit Folat und B6) erfolgreich von 7,2 auf 5,8 (3). In einer anderen Studie mit nur 20 µg B12 pro Tag (kombiniert mit Folat und B6) wurde das Homocystein von 11,9 auf 7,8 µmol/l gesenkt (3). Kleinere Mengen B12 wurden nicht getestet.



Sekundäre Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch ein Senken von Homocystein

Es gab bereits viele klinische Studien, die untersuchten, ob ein Senken des Homocysteins durch Vitamin-Präparate bei Personen, denen bereits eine Herz-Kreislauf-Erkrankung diagnostiziert wurde, diese Herz-Kreislauf-Erkrankung vermindert. Obwohl die meisten solcher Studien keine Vorteile zeigten (29, 49, 50, 53, 54, 55, 56 , 57, 37), zeigten manche einen Vorteil für die Verhinderung von Schlaganfall (28, 58, 59, 60).


In ihrem Review von 2009 kommen Antoniades et al. (52) zu dem Schluss:


„Die bestehenden Ergebnisse bestätigen, dass eine Behandlung mit Folat in geringen Dosen (durch Anreicherung von Nahrungsmitteln mit Folat) das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen reduzieren kann – aber jede pharmakologische Behandlung mit Folat darüber hinaus wird wahrscheinlich zu keinen zusätzlichen Verbesserungen in Personen mit Plasma[-Homocystein-Werten] innerhalb des ‚normalen Bereichs’ [< 15 µmol/l] führen.“



Primäre Prävention von Schlaganfall

Obwohl die sekundäre Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankung durch Senken des Homocysteins bis jetzt nicht sehr vielversprechend erscheint, ist die bezüglich veganer Ernährung viel relevantere Frage, ob ein Senken des Homocysteinspiegels in Menschen ohne bereits bestehende Herz-Kreislauf-Erkrankung diese in Zukunft verhindern kann. Es gab bisher hauptsächlich eine Studie, die Licht auf diese Frage wirft: Eine Analyse von 2006 (38) zeigte, dass ein Rückgang der Todesfälle durch Schlaganfall in den USA und Kanada parallel zur Anreicherung von Nahrungsmitteln mit Folsäure verlief. In dieser Studie wurde die Folsäure-Zufuhr der Teilnehmer nicht gemessen und die Studie beweist keinen Kausalzusammenhang. Trotzdem ist diese Studie sehr beeindruckend und deutet darauf hin, dass ein leichtes Senken des Homocysteins in ansonsten gesunden Personen Schlaganfall verhindert könnte.



Aber sind Veganer nicht vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen geschützt?

Studien zeigen, dass Veganer niedrigere Cholesterinwerte (31) und niedrigeren Blutdruck (32) als Nicht-Vegetarier haben. Diese und möglicherweise andere Eigenschaften einer veganen Ernährungsweise führten dazu, dass manche glauben, Veganer seien vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen dermaβen geschützt, dass sie sich um erhöhte Homocysteinwerte nicht kümmern müssten. Die Studien zu Sterblichkeitsraten und Herz-Kreislauf-Erkrankung wurden jedoch, wie weiter oben bemerkt, für Unterschiede bei Cholesterinwerten und Blutdruck korrigiert. Dass erhöhte Homocysteinwerte einen gröβeren Effekt auf Schlaganfall als auf Herzkrankheiten haben, könnte erklären, warum Studien zeigten, dass Vegetarier niedrigere Sterblichkeitsraten für Herzkrankheiten aber nicht für Schlaganfall haben (26).

Weil Vitamin B12 die Homocysteinwerte bei den meisten Veganern erfolgreich und ohne negative Nebenwirkungen normalisiert, gibt es eine einfache Lösung und keinen Grund dafür, irgendein Risiko einzugehen.


B12, Homocystein und Demenz



Homocystein und Geburtsfehler

Folsäurezufuhr in den Wochen vor und nach der Empfängnis verringerte die Anzahl der Neuralrohrdefekte, wie z.B. Spina bifida, in mindestens vier Studien (39). Während der Fokus bisher hauptsächlich auf Folat-Mangel liegt, wächst das Interesse an der Rolle von B12 - was für Veganer wichtig wäre:
  • Molloy et al. (44) (Irland, 2009) führten drei separate Fall-Kontroll-Studien durch und fanden heraus, dass Frauen mit Serum-B12-Werten von weniger als 300 pg/ml ein deutlich höheres Risiko hatten, ein Baby mit Neuralrohrdefekt zur Welt zu bringen.
  • Kirke et al. (41) (Irland, 1993) untersuchten Folat und B12 in 328 schwangeren Frauen. Es gab einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen B12-Werten von Frauen, die ein Kind mit Neuralrohrdefekt hatten (243 pg/ml) und denen, die kein Kind mit Neuralrohrdefekt hatten (296 pg/ml).
  • Afman et al. (42) (Holland, 2001) fanden heraus, dass niedrige Werte bei Messung der B12-Aktivität mit einer bestimmten Methode das Risiko, ein Baby mit Neuralrohrdefekt auf die Welt zu bringen um das Fünffache erhöhte.
  • Wald et al. (43) (Vereinigtes Königreich, 1996) untersuchte 135 Frauen, von denen 27 ein Baby mit Neuralrohrdefelt hatten. Die Frauen, die Kinder mit Neuralrohrdefekt hatten, hatten im ersten Drittel der Schwangerschaft B12-Werte, die durchschnittlich 38 pg/ml niedriger waren als bei den Frauen in der Kontrollgruppe. Nachdem die Ergebnisse für Folat-Werte korrigiert wurden gab es keinen unabhängigen Zusammenhang von B12 und Neuralrohrdefekten.
Auf der anderen Seite weiβ ich von keinen Berichten über Geburtsfehler bei Babies von Veganerinnen mit B12-Mangel – und es wäre in der wissenschaftlichen Literatur bis jetzt bestimmt darüber berichtet worden, falls dies ein Problem wäre. Um sicher zu gehen, könnte, in den Wochen vor und nach der Empfängnis auf eine ausreichende B12- (und Folsäure-) Zufuhr zu achten, das Risiko für Neuralrohrdefekt verringern.


Was für einen B12-Wert sollte ich haben?

Basierend auf Ergebnissen des National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III bestimmten Selhub et al. (4), dass 300 pmol/l (405 pg/ml) der Grenzwert ist, um Homocystein im gesunden Bereich zu halten. Diese Werte kann man erreichen, inde man den hier aufgelisteten Empfehlungen folgt.


Sollten Veganer ihre Homocystein- oder B12-Werte testen lassen?

Siehe Sollte ich meine B12-Werte testen lassen?


Quellenangaben
2. Loehrer FM, Schwab R, Angst CP, Haefeli WE, Fowler B. Influence of oral S-adenosylmethionine on plasma 5-methyltetrahydrofolate, S-adenosylhomocysteine, homocysteine and methionine in healthy humans. J Pharmacol Exp Ther. 1997 Aug; 282(2):845-50.
3. [No author.] Lowering blood homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomised trials. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. BMJ. 1998 Mar 21;316(7135):894-8.
4. Selhub J, Jacques PF, Dallal G, Choumenkovitch S, Rogers G. The use of blood concentrations of vitamins and their respective functional indicators to define folate and vitamin B12 status. Food Nutr Bull. 2008 Jun;29(2 Suppl):S67-73. Review. Link
5. Crane MG, Register UD, Lukens RH, Gregory R Cobalamin (CBL) studies on two total vegetarian (vegan) families. Vegetarian Nutrition. 1998; 2(3):87-92.
6. Haddad EH, Berk LS, Kettering JD, Hubbard RW, Peters WR. Dietary intake and biochemical, hematologic, and immune status of vegans compared with nonvegetarians. Am J Clin Nutr. 1999;70(suppl):586S-93S.
7. Mann NJ, Li D, Sinclair AJ, Dudman NP, Guo XW, Elsworth GR, Wilson AK, Kelly FD. The effect of diet on plasma homocysteine concentrations in healthy male subjects. Eur J Clin Nutr. 1999 Nov;53(11):895-9.
8. Mezzano D, Munoz X, Martinez C, Cuevas A, Panes O, Aranda E, Guasch V, Strobel P, Munoz B, Rodriguez S, Pereira J, Leighton F. Vegetarians and cardiovascular risk factors: hemostasis, inflammatory markers and plasma homocysteine. Thromb Haemost. 1999 Jun;81(6):913-7.
9. Mezzano D, Kosiel K, Martinez C, Cuevas A, Panes O, Aranda E, Strobel P, Perez DD, Pereira J, Rozowski J, Leighton F. Cardiovascular risk factors in vegetarians. Normalization of hyperhomocysteinemia with vitamin B(12) and reduction of platelet aggregation with n-3 fatty acids. Thromb Res. 2000 Nov 1;100(3):153-60.
10. Krajcovicova-Kudlackova M, Blazicek P, Kopcova J, Bederova A, Babinska K. Homocysteine levels in vegetarians versus omnivores. Ann Nutr Metab. 2000;44(3):135-8.
11. Refsum H, Yajnik CS, Gadkari M, Schneede J, Vollset SE, Orning L, Guttormsen AB, Joglekar A, Sayyad MG, Ulvik A, Ueland PM. Hyperhomocysteinemia and elevated methylmalonic acid indicate a high prevalence of cobalamin deficiency in Asian Indians. Am J Clin Nutr. 2001 Aug;74(2):233-41.
12. Herrmann W, Schorr H, Purschwitz K, Rassoul F, Richter V. Total homocysteine, vitamin b(12), and total antioxidant status in vegetarians. Clin Chem. 2001 Jun;47(6):1094-101.
13. Hung CJ, Huang PC, Lu SC, Li YH, Huang HB, Lin BF, Chang SJ, Chou HF. Plasma Homocysteine Levels in Taiwanese Vegetarians Are Higher than Those of Omnivores. J Nutr. 2002 Feb;132(2):152-158.
14. Bissoli L, Di Francesco V, Ballarin A, Mandragona R, Trespidi R, Brocco G, Caruso B, Bosello O, Zamboni M. Effect of vegetarian diet on homocysteine levels. Ann Nutr Metab. 2002;46(2):73-9.
15. Obeid R, Geisel J, Schorr H, Hubner U, Herrmann W. The impact of vegetarianism on some haematological parameters. Eur J Haematol. 2002 Nov;69(5-6):275-9.
16. Cappuccio FP, Bell R, Perry IJ, Gilg J, Ueland PM, Refsum H, Sagnella GA, Jeffery S, Cook DG. Homocysteine levels in men and women of different ethnic and cultural background living in England. Atherosclerosis. 2002 Sep;164(1):95-102.
17. Huang YC, Chang SJ, Chiu YT, Chang HH, Cheng CH. The status of plasma homocysteine and related B-vitamins in healthy young vegetarians and nonvegetarians. Eur J Nutr. 2003 Apr;42(2):84-90.
18. Herrmann W, Schorr H, Obeid R, Geisel J. Vitamin B-12 status, particularly holotranscobalamin II and methylmalonic acid concentrations, and hyperhomocysteinemia in vegetarians. Am J Clin Nutr. 2003 Jul;78(1):131-6.
19. Bostom AG, Silbershatz H, Rosenberg IH, Selhub J, D'Agostino RB, Wolf PA, Jacques PF, Wilson PW. Nonfasting plasma total homocysteine levels and all-cause and cardiovascular disease mortality in elderly Framingham men and women. Arch Intern Med. 1999 May 24;159(10):1077-80.
20. Kark JD, Selhub J, Adler B, Gofin J, Abramson JH, Friedman G, Rosenberg IH. Nonfasting plasma total homocysteine level and mortality in middle-aged and elderly men and women in Jerusalem. Ann Intern Med. 1999 Sep 7;131(5):321-30.
21. Hoogeveen EK, Kostense PJ, Jakobs C, Dekker JM, Nijpels G, Heine RJ, Bouter LM, Stehouwer CD. Hyperhomocysteinemia increases risk of death, especially in type 2 diabetes: 5-year follow-up of the Hoorn Study. Circulation. 2000 Apr 4;101(13):1506-11.
22. Vollset SE, Refsum H, Tverdal A, Nygard O, Nordrehaug JE, Tell GS, Ueland PM. Plasma total homocysteine and cardiovascular and non cardiovascular mortality: the Hordaland Homocysteine Study. Am J Clin Nutr. 2001 Jul;74(1):130-6.
23. No author listed. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA. 2002 Oct 23-30;288(16):2015-22.
24. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ. 2002 Nov 23;325(7374):1202.
26. Key TJ, Fraser GE, Thorogood M, Appleby PN, Beral V, Reeves G, Burr ML, Chang-Claude J, Frentzel-Beyme R, Kuzma JW, Mann J, McPherson K. Mortality in vegetarians and nonvegetarians: detailed findings from a collaborative analysis of 5 prospective studies. Am J Clin Nutr. 1999 Sep;70(3 Suppl):516S-524S.
27. Robert A.J.M. van Dijk, Jan A. Rauwerda, Mieke Steyn, Jos W.R. Twisk, and Coen D.A. Stehouwer. Long-Term Homocysteine-Lowering Treatment With Folic Acid Plus Pyridoxine Is Associated With Decreased Blood Pressure but Not With Improved Brachial Artery Endothelium-Dependent Vasodilation or Carotid Artery Stiffness: A 2-Year, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001 21: 2072-2079.
28. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, Mao G, Huo Y, Sun N, Liu L, Xu X. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet. 2007 Jun 2;369(9576):1876-82.
29. Bazzano LA, Reynolds K, Holder KN, He J. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2006 Dec 13;296(22):2720-6. (Abstract)
30. Hackam DG, Peterson JC, Spence JD. What level of plasma homocyst(e)ine should be treated? Effects of vitamin therapy on progression of carotid atherosclerosis in patients with homocyst(e)ine levels above and below 14 micromol/L. Am J Hypertens. 2000 Jan;13(1 Pt 1):105-10.
31. Appleby PN, Thorogood M, Mann JI, Key TJ. The Oxford Vegetarian Study: an overview. Am J Clin Nutr. 1999 Sep;70(3 Suppl):525S-531S.
32. Appleby PN, Davey GK, Key TJ. Hypertension and blood pressure among meat eaters, fish eaters, vegetarians and vegans in EPIC-Oxford. Public Health Nutrition. 2002;5:645-654.
37. Loland KH, Bleie O, Blix AJ, Strand E, Ueland PM, Refsum H, Ebbing M, Nordrehaug JE, Nygard O. Effect of homocysteine-lowering B vitamin treatment on angiographic progression of coronary artery disease: a Western Norway B Vitamin Intervention Trial (WENBIT) substudy. Am J Cardiol. 2010 Jun 1;105(11):1577-84. Epub 2010 Apr 10.
38. Yang Q, Botto LD, Erickson JD, Berry RJ, Sambell C, Johansen H, Friedman JM. Improvement in stroke mortality in Canada and the United States, 1990 to 2002. Circulation. 2006 Mar 14;113(10):1335-43.
39. Refsum H. Folate, vitamin B12 and homocysteine in relation to birth defects and pregnancy outcome. Br J Nutr. 2001 May;85 Suppl 2:S109-13.
41. Kirke PN, Molloy AM, Daly LE, Burke H, Weir DG, Scott JM. Maternal plasma folate and vitamin B12 are independent risk factors for neural tube defects. Q J Med. 1993 Nov;86(11):703-8.
42. Afman LA, Van Der Put NM, Thomas CM, Trijbels JM, Blom HJ. Reduced vitamin B12 binding by transcobalamin II increases the risk of neural tube defects. QJM. 2001 Mar;94(3):159-66.
43. Wald NJ, Hackshaw AD, Stone R, Sourial NA. Blood folic acid and vitamin B12 in relation to neural tube defects. Br J Obstet Gynaecol. 1996 Apr;103(4):319-24.
44. Molloy AM, Kirke PN, Troendle JF, Burke H, Sutton M, Brody LC, Scott JM, Mills JL. Maternal vitamin B12 status and risk of neural tube defects in a population with high neural tube defect prevalence and no folic acid fortification. March 2, 2009. Pre-publication.
45. Humphrey LL, Fu R, Rogers K, Freeman M, Helfand M. Homocysteine level and coronary heart disease incidence: a systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2008 Nov;83(11):1203-12.
50. Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group, Armitage JM, Bowman L, Clarke RJ, Wallendszus K, Bulbulia R, Rahimi K, Haynes R, Parish S, Sleight P, Peto R, Collins R. Effects of homocysteine-lowering with folic acid plus vitamin B12 vs placebo on mortality and major morbidity in myocardial infarction survivors: a randomized trial. JAMA. 2010 Jun 23;303(24):2486-94.
52. Antoniades C, Antonopoulos AS, Tousoulis D, Marinou K, Stefanadis C. Homocysteine and coronary atherosclerosis: from folate fortification to the recent clinical trials. Eur Heart J. 2009 Jan;30(1):6-15. Epub 2008 Nov 23.
53. Ebbing M, Bleie O, Ueland PM, Nordrehaug JE, Nilsen DW, Vollset SE, Refsum H, Pedersen EK, Nygard O. Mortality and cardiovascular events in patients treated with homocysteine-lowering B vitamins after coronary angiography: a randomized controlled trial. JAMA. 2008 Aug 20;300(7):795-804.
54. Khandanpour N, Loke YK, Meyer FJ, Jennings B, Armon MP. Homocysteine and peripheral arterial disease: systematic review and meta-analysis. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009 Sep;38(3):316-22. Epub 2009 Jun 27. Review. (Abstract)
55. Song Y, Cook NR, Albert CM, Van Denburgh M, Manson JE. Effect of homocysteine-lowering treatment with folic Acid and B vitamins on risk of type 2 diabetes in women: a randomized, controlled trial. Diabetes. 2009 Aug;58(8):1921-8. Epub 2009 Jun 2. (Abstract)
56. Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, Schirmer H, Tverdal A, Steigen T, Wang H, Nordrehaug JE, Arnesen E, Rasmussen K; NORVIT Trial Investigators. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2006 Apr 13;354(15):1578-88. Epub 2006 Mar 12. (Abstract)
57. Albert CM, Cook NR, Gaziano JM, Zaharris E, MacFadyen J, Danielson E, Buring JE, Manson JE. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial. JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36.
58. Lonn E, Yusuf S, Arnold MJ, Sheridan P, Pogue J, Micks M, McQueen MJ, Probstfield J, Fodor G, Held C, Genest J Jr; Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med. 2006 Apr 13;354(15):1567-77. Epub 2006 Mar 12.
59. Saposnik G, Ray JG, Sheridan P, McQueen M, Lonn E; Heart Outcomes Prevention Evaluation 2 Investigators. Homocysteine-lowering therapy and stroke risk, severity, and disability: additional findings from the HOPE 2 trial. Stroke. 2009 Apr;40(4):1365-72. Epub 2009 Feb 19.
60. Lee M, Hong KS, Chang SC, Saver JL. Efficacy of homocysteine-lowering therapy with folic Acid in stroke prevention: a meta-analysis. Stroke. 2010 Jun;41(6):1205-12. Epub 2010 Apr 22.